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Natura volume 606, pagine 358–367 (2022)Citare questo articolo
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La composizione del microbioma intestinale varia notevolmente da individuo a individuo ed è correlata alla salute1. Comprendere la misura e il modo in cui la genetica dell'ospite contribuisce a questa variazione è essenziale, ma si è rivelato difficile, poiché sono state replicate poche associazioni, in particolare negli esseri umani2. Qui studiamo l'effetto del genotipo ospite sulla composizione del microbiota intestinale in una grande popolazione di suini a mosaico. Abbiamo dimostrato che, in condizioni di esacerbata diversità genetica e uniformità ambientale, la composizione del microbiota e l’abbondanza di taxa specifici sono ereditabili. Mappiamo un locus del tratto quantitativo che influenza l'abbondanza delle specie di Erysipelotrichaceae e mostriamo che è causato da una delezione di 2,3 kb nel gene che codifica per la N-acetil-galattosaminil-transferasi che è alla base del gruppo sanguigno ABO negli esseri umani. Mostriamo che questa eliminazione è un polimorfismo trans-specie di ≥ 3,5 milioni di anni sotto selezione bilanciata. Dimostriamo che diminuisce le concentrazioni di N-acetil-galattosamina nell'intestino e quindi riduce l'abbondanza di Erysipelotrichaceae che possono importare e catabolizzare N-acetil-galattosamina. I nostri risultati forniscono prove molto forti di un effetto del genotipo ospite sull’abbondanza di batteri specifici nell’intestino, combinati con approfondimenti sui meccanismi molecolari che sono alla base di questa associazione. I nostri dati aprono la strada all’identificazione dello stesso effetto nelle popolazioni umane rurali.
È sempre più riconosciuto che una comprensione completa della fisiologia e della patologia degli organismi richiede un’analisi integrata dell’ospite e dei suoi molteplici microbiota1. Nell’uomo, la composizione del microbiota intestinale è associata a parametri fisiologici e patologici, tra cui il colesterolo HDL, i livelli di glucosio a digiuno e l’indice di massa corporea2. Nel bestiame, la composizione del microbioma ruminale è associata alla produzione di metano e all’efficienza alimentare3. Queste correlazioni riflettono una complessa interazione tra ospite e microbiota che può includere effetti diretti (causali) del microbioma sulla fisiologia dell'ospite4. Diversi fenotipi correlati alla composizione del microbiota sono ereditari5,6. Ciò porta all'ipotesi che il genotipo dell'ospite possa in parte determinare la composizione del microbiota, che a sua volta può influenzare il fenotipo dell'ospite4. Ciò implica che la composizione del microbiota è parzialmente ereditabile. Sebbene gli studi sui roditori lo supportino7, le prove sono meno convincenti per gli esseri umani. I rapporti iniziali non hanno rivelato una maggiore somiglianza del microbiota tra i gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti, suggerendo un effetto limitato del genotipo ospite8. Studi più potenti hanno fornito prove di un effetto significativo della genetica dell'ospite sull'abbondanza di taxa, in particolare di Christensenellaceae9. I loci che sostengono l’ereditarietà del microbiota sono rimasti difficili da identificare negli esseri umani. A parte le varianti che causano un'espressione persistente di lattasi (LCT) e sono associate a una ridotta abbondanza di bifidobatteri, altri loci GWAS si sono rivelati difficili da replicare2,10,11,12,13,14. L’analisi di coorti umane più ampie è necessaria per ottenere una migliore comprensione dell’architettura genetica della composizione del microbiota.
Per decifrare l'architettura genetica della composizione del microbiota intestinale in un grande onnivoro monogastrico, riportiamo la generazione di una popolazione di suini a mosaico e la caratterizzazione longitudinale del suo microbiota intestinale. Abbiamo osservato un forte effetto del genotipo ospite sulla composizione del microbiota e identificato un locus con grande effetto sull’abbondanza di taxa specifici controllando la concentrazione di N-acetil-galattosamina nell’intestino e quindi influenzando alcune delle specie che utilizzano questo metabolita come una fonte di carbonio.