Ruolo della glicosilazione delle mucine nel microbiota intestinale

Oct 15, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13982 (2023) Citare questo articolo

97 Accessi

11 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Le alterazioni nella glicosilazione delle mucine intestinali sono state associate ad un aumento della permeabilità intestinale e alla sensibilità alle infiammazioni e alle infezioni. Qui, abbiamo utilizzato topi privi di O-glicani derivati ​​​​dal core 3 (C3GnT−/−) per studiare l'effetto della compromissione della glicosilazione delle mucine nell'asse intestino-cervello. I topi C3GnT−/− hanno mostrato metaboliti microbici alterati nel cieco associati alla funzione cerebrale come i profili di dimetilglicina e N-acetil-l-tirosina rispetto ai compagni di cucciolata C3GnT+/+. Nel cervello, le cellule granulari positive alla molecola di adesione delle cellule neurali polisialilate (PSA-NCAM) hanno mostrato un fenotipo aberrante nel giro dentato dei topi C3GnT−/−. Ciò è stato accompagnato da una tendenza verso una diminuzione dei livelli di espressione di PSA nonché di ZO-1 e occludina rispetto a C3GnT+/+. Studi comportamentali hanno mostrato una diminuzione nella memoria di riconoscimento dei topi C3GnT−/− rispetto ai topi C3GnT+/+. Combinati, questi risultati supportano il ruolo della O-glicosilazione della mucina nell’intestino nell’influenzare potenzialmente la funzione cerebrale che può essere facilitata dal passaggio di metaboliti microbici attraverso una barriera intestinale compromessa.

Il tratto gastrointestinale (GI) ospita una complessa comunità microbica di batteri, archaea ed eucarioti, noti collettivamente come microbiota intestinale che influenza l'equilibrio tra salute e insorgenza di malattie intestinali ed extra intestinali1. Negli ultimi anni, è diventato sempre più chiaro che il microbioma intestinale è coinvolto nella segnalazione intestino-cervello, portando all’emergere di un concetto di asse microbiota intestinale-cervello2,3. Prove precliniche crescenti suggeriscono ampiamente che il microbiota intestinale può modulare lo sviluppo, la funzione e il comportamento del cervello attraverso percorsi immunitari, metabolici e neuronali4. Durante la disbiosi, questi percorsi sono disregolati e associati ad alterata permeabilità della barriera emato-encefalica (BBB) ​​e neuroinfiammazione5.

La struttura e la funzione del microbiota intestinale varia lungo il tratto gastrointestinale, ma anche dal lume alla mucosa6. Nel colon, il muco che ricopre l’epitelio è fondamentale per l’omeostasi intestinale poiché ospita una comunità microbica a distanza di sicurezza dalla superficie dell’epitelio7. Gli O-glicani della mucina intestinale, i principali componenti strutturali del muco, forniscono siti di legame e una fonte sostenibile di nutrienti ai batteri che abitano la nicchia del muco8,9,10, contribuendo quindi all'organizzazione spaziale del microbiota intestinale11,12. La O-glicosilazione delle mucine viene avviata mediante l'aggiunta di un residuo di N-acetilgalattosamina (GalNAc) al gruppo ossidrile della serina o della treonina, con conseguente formazione dell'antigene Tn, che rappresenta il substrato per ulteriori aggiunte di zuccheri da parte delle glicosiltransferasi. L'aggiunta di galattosio (Gal) all'antigene Tn determina la formazione del nucleo 1 (Galβ1-3GalNAcα-Ser/Thr) mentre l'aggiunta di N-acetilglucosamina (GlcNAc) all'antigene Tn determina la formazione del nucleo 3 (GlcNAc-β1- struttura 3GalNAcα-Ser/Thr). L'ulteriore estensione del nucleo 1 e del nucleo 3 con residui di GlcNAc mediante l'azione della β1,6 N-acetilglucosaminiltransferasi dà origine al nucleo 2 (Galβ1,3(GlcNAcβ1,6)GalNAcα1-Ser/Thr) e al nucleo 4 (GlcNAcβ1,6 strutture (GlcNAcβ1,3)GalNAcαSer/Thr), rispettivamente13. La distribuzione delle strutture del nucleo della mucina varia lungo il tratto gastrointestinale, il che è in parte dovuto ai modelli di espressione organo-specifici delle glicosiltransferasi del nucleo14. Le strutture core 1 e 2 sono tipiche delle mucine gastriche e duodenali, mentre i core 3 e 4 sono abbondanti nelle mucine del colon14,15,16. In condizioni omeostatiche, queste strutture centrali della mucina vengono ulteriormente allungate mediante l'aggiunta di monosaccaridi17 e le catene di glicani della mucina vengono solitamente terminate con residui di solfato, acido sialico o fucosio, dando luogo a strutture oligosaccaridiche altamente diverse13,18,19.

La modifica della O-glicosilazione delle mucine provoca un'interruzione delle interazioni ospite-microbo e dell'immunità della mucosa, contribuendo a una barriera intestinale compromessa e a malattie associate come le malattie infiammatorie intestinali (IBD)11,20,21,22. Comprendere il ruolo della glicosilazione delle mucine nella salute e nelle malattie è impegnativo, a causa della grande diversità delle strutture degli O-glicani e dei percorsi enzimatici che regolano il meccanismo della O-glicosilazione23. Tuttavia, negli ultimi anni, topi knockout per la glicosiltransferasi, che mostravano difetti nella glicosilazione, sono stati determinanti nel dimostrare il ruolo causale degli O-glicani in diversi processi fisiologici. I topi privi di O-glicani derivati ​​dal nucleo 3 (C3GnT−/−) hanno mostrato una maggiore suscettibilità alla colite indotta chimicamente e al cancro del colon ma, a differenza dei topi privi di O-glicani intestinali derivati ​​dal nucleo 1 (IEC C1galt1−/−), non sviluppano colite spontanea20,24,25,26. Il difetto di glicosilazione in questi modelli murini ha portato ad una riduzione della proteina Muc2 e ad uno strato di muco esterno più sottile che ha causato un aumento della permeabilità intestinale e una maggiore reattività alle infezioni, a causa del contatto diretto del microbiota intestinale con lo strato epiteliale24. Inoltre, mentre C1galt1 è espresso in modo ubiquitario, C3GnT è maggiormente espresso nel colon prossimale25. È interessante notare che il numero di cellule caliciformi rimane inalterato in questi modelli animali transgenici, suggerendo che la carenza di glicosilazione delle mucine è sufficiente a disturbare la barriera epiteliale intestinale26,27.