Il decennio della consegna dell'RNA

May 26, 2023

Pubblicato: 08 marzo 2023 Di Heather McKenzie

Nella foto: Iris Grossman, Ph.D., responsabile terapeutico, Eleven Therapeutics/per gentile concessione dell'azienda

Data l’opportunità di trattare numerose malattie infettive, tumori e disturbi legati a singoli geni, le terapie basate sull’RNA hanno un potenziale enorme. Per realizzarlo, tuttavia, i ricercatori dovranno ottimizzare il rilascio alle cellule bersaglio, ridurre al minimo l’esposizione alle cellule fuori bersaglio e andare oltre il fegato.

Yogev Debbi è co-fondatore e amministratore delegato di Mana.bio, con sede in Israele, specializzata nella “costruzione dello space shuttle” per la consegna di RNA e DNA.

“L’RNA è l’astronauta che deve raggiungere la stazione spaziale per ripararlo. Ma non possono semplicemente camminare lì. Hanno bisogno di una navetta spaziale con ossigeno e cinture di sicurezza in grado di oltrepassare l'atmosfera. Costruiamo navette spaziali", ha detto a BioSpace.

Gli ultimi due decenni sono stati incentrati sulla lettura e la scrittura degli acidi nucleici, ha detto Debbi. Il prossimo riguarda la consegna di DNA e RNA.

Eleven Therapeutics, con tre sedi a Tel Aviv, Cambridge, Regno Unito e Boston, unisce la rivoluzione terapeutica oligonucleotidica e la rivoluzione dell'intelligenza artificiale, ha detto a BioSpace Iris Grossman, Ph.D., responsabile terapeutico.

Affinché le terapie a base di RNA possano arrivare in clinica e, infine, sul mercato, Grossman ha affermato che è necessario padroneggiare tre proprietà: potenza, durata e consegna.

Via di consegna più efficace?

La classe coniugata è la via ideale di consegna dell'RNA, ha affermato Grossman.

“È la stessa spina dorsale della tua parte principale. Se pensi alla CMC e a tutti gli sforzi di caratterizzazione, hai una singola entità anziché più entità.

I coniugati tendono anche a funzionare tramite un meccanismo di recettore selettivo, spesso composto da piccole molecole, anticorpi e/o aptameri.

Grossman ha indicato i coniugati di RNA interferente corto (siRNA) con N-acetilgalattosamina (GalNAc) come primo esempio. Secondo una revisione del 2018 su Nucleic Acid Therapeutics, Tris-GalNAc si lega al recettore dell'asialoglicoproteina altamente espresso sugli epatociti, provocando una rapida endocitosi. Sebbene il meccanismo esatto sia sconosciuto, "quantità sufficienti di siRNA entrano nel citoplasma per indurre risposte RNAi selettive e robuste in vivo", hanno scritto gli autori.

Il problema, ha detto Grossman, è che ne sono stati scoperti pochissimi. “Dobbiamo ancora identificare qualcosa che sia parallelo al GalNAc per altri tessuti”.

In assenza di coniugati, ha affermato che gli LNP funzionano bene, ma ci sono problemi di immunogenicità e citotossicità, in particolare nel contesto di frequenti somministrazioni ripetute per il trattamento cronico.

In termini di espansione degli strumenti di consegna, Grossman ha evidenziato anticorpi e polimeri. Un'altra strategia consiste nell'aggiungere porzioni di targeting agli LNP per fornire selettivamente un determinato tipo di cellula.

Polmoni: la prossima frontiera?

Negli ultimi tempi il polmone è diventato un bersaglio importante per le terapie basate sull’RNA.

Utilizzando il suo motore basato su AI/ML, Mana.bio ha progettato un sistema di rilascio basato su nanoparticelle lipidiche (LNP) in grado di colpire selettivamente il polmone, bypassando completamente il fegato.

Questo sistema potrebbe fornire efficacemente l’mRNA alle cellule appropriate per trattare una malattia monogenica come la fibrosi cistica (FC). Per quanto ne sa Debbi, questa è la prima volta che un sistema di consegna LNP per l'mRNA è stato progettato utilizzando l'intelligenza artificiale.

Mana.bio sta attualmente cercando di collaborare con partner per sfruttare questa tecnologia di consegna per il giusto carico utile e la giusta indicazione, ha affermato. Inoltre, l’azienda si concentra sullo sblocco del trasporto dell’RNA ad altri organi.

Grossman ha parlato specificamente delle modalità di interferenza dell'RNA, come gli oligonucleotidi antisenso (ASO) e i siRNA.

"Tutti mostrano a volte una squisita selettività genomica, specificità e dimensione dell'effetto, ma l'ostacolo più grande è che non sappiamo come portarli all'organo bersaglio", ha detto. “Praticamente solo il fegato è stato preso di mira con successo”.