In che modo la tecnologia Linker sta guidando lo sviluppo degli ADC

Oct 20, 2023

Di Tyler Menichiello, redattore collaboratore

Se non sei ancora entusiasta dei coniugati di farmaci anticorpali (ADC), "c'è un problema con te". Questo è il sentimento appassionato e rialzista (scherzando) del dottor Joe Daccache, leader del progetto presso DeciBio, una società di consulenza nel campo delle scienze della vita focalizzata sulla medicina di precisione. "Sono una delle modalità del prossimo futuro più promettenti, se non la più promettente", afferma.

Gli ADC possono essere meglio riassunti come terapie mirate, e alcuni arrivano addirittura a chiamarli “proiettili magici”. Accoppiando carichi utili ad anticorpi mirati alle cellule tramite linker chimici, gli ADC sono molto promettenti, non solo per la somministrazione di chemioterapie mirate, ma per l’uso in immunoterapia, radioimmunoterapia e persino in radiologia. La progettazione di questi linker chimici è fondamentale per la funzionalità dell’ADC: determinano quando e dove il carico utile si stacca dall’anticorpo. La messa a punto di questi linker può portare a ADC più efficaci con meno tossicità fuori bersaglio.

Di recente ho avuto il piacere di parlare con Daccache dei progressi del settore nella tecnologia del collegamento ADC. Ha spiegato con entusiasmo i molti modi in cui la tecnologia dei linker è migliorata, i più significativi forse sono i linker progettati per clivarsi (rilasciare il carico utile) in siti specifici o in determinate condizioni, e la varietà di applicazioni che questi progressi possono offrire. Come dice lui, "la tecnologia linker è ciò che realmente fa avanzare il campo ADC, ancor più del semplice carico utile stesso". Le aziende biotecnologiche vedono molte opportunità di concedere in licenza piattaforme linker.

La scissione specifica del sito è il focus

Per un certo periodo, i progressi nel campo degli ADC sono stati lenti. I linker erano prevalentemente scindibili tramite enzimi e "non c'era nulla di proprietario su di loro". Non c'era nulla che impedisse ad altre società di utilizzare lo stesso linker. Questa omogeneità ha tenuto fuori gli investitori, il che ha ulteriormente ostacolato l’innovazione nel settore. Ciò che mancava a questi primi linker era la specificità.

“Un cambiamento è avvenuto quando aziende come Mersana e Synaffix hanno creato le proprie tecnologie di piattaforma brevettate”, afferma Daccache. Un problema con i linker precedenti era la loro instabilità: si attaccavano ovunque. Questo rilascio indiscriminato del carico utile ha portato a molte tossicità ed effetti collaterali fuori bersaglio. Per questo motivo, molti ADC più vecchi hanno fallito.

Sebbene non esista un singolo linker “migliore”, progettare il linker ottimale è un atto di bilanciamento tra l'assicurarsi che sia sufficientemente stabile da evitare il rilascio prematuro del payload e allo stesso tempo essere sufficientemente scindibile da poter essere consegnato al sito di destinazione. Ciò che le aziende stanno facendo ora è creare linker con scissione dipendente dal pH o dal microambiente. Questi tipi di linker consentono agli ADC di rilasciare il loro carico utile all'interno delle cellule, ad esempio nel lisosoma (l'idrazone è un esempio di linker sensibile al pH).

Questa ondata di innovazione ha suscitato l’interesse commerciale nei linker. L'intera pipeline di alcune aziende biotecnologiche è incentrata sulla progettazione e sulla concessione di licenze di piattaforme linker (ad esempio Synaffix). Daccache afferma che gli investitori che in precedenza non vedevano vantaggi nella tecnologia di collegamento ADC, così come le grandi aziende biofarmaceutiche che non disponevano di tecnologie di collegamento brevettate, si rivolgono ora a lui con rinnovato interesse. "Stanno vedendo tutte queste nuove piattaforme online", dice. "Quello che stiamo facendo per loro è classificare a chi dovrebbero rivolgersi e perché." Dice che uno dei fattori di gran lunga più significativi in ​​​​questa classifica è l'IP che circonda i linker.

Unirsi o non unire

Sebbene la progettazione di linker che si scindino con specificità sia un obiettivo importante, ci sono alcune istanze e carichi utili in cui i linker non scindibili sono ideali. "Se stai pensando a qualcosa come un radioisotopo, non vuoi che vada da nessuna parte", spiega Daccache. Gli anticorpi radiomarcati possono essere utilizzati per cose come l’imaging PET o per la radioimmunoterapia. Nei casi in cui si tenta di acquisire immagini o irradiare tumori, i linker non scindibili impediscono la dissipazione del radioisotopo fuori dal bersaglio, consentendo un imaging più preciso e una radioterapia locale.