Coniugati di farmaci anticorpali

Jan 13, 2024

La teoria alla base degli anticorpi farmaco coniugati (ADC) è semplice ma elegante: combinando la specificità di un anticorpo monoclonale con la citotossicità di un potente farmaco a piccole molecole, gli ADC possono rilasciare con precisione le tossine ai tumori risparmiando i tessuti normali, aumentando la finestra terapeutica di un farmaco anticorpo coniugato (ADC). droga.1

Gli ADC potrebbero portare una promettente ondata di innovazione per i pazienti affetti da un’ampia gamma di tumori. Se manterranno la promessa di una chemioterapia “mirata”, potrebbero sostituire la chemioterapia classica nella maggior parte dei cocktail terapeutici contro il cancro.

Guardare indietro per guardare avanti

La storia degli ADC è uno dei due decenni di tentativi ed errori nella progettazione dei farmaci e nella risoluzione di cosa e come combinare questi quattro elementi: l'anticorpo, il linker, il carico utile e il sito di coniugazione.

Nel 2000, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato per la prima volta il farmaco ADC Mylotarg® (gemtuzumab ozogamicin) per adulti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA), che ha segnato l'inizio dell'era dell'ADC della terapia mirata al cancro.2

Sebbene molto promettente, il profilo di tossicità di Mylotarg e la stretta finestra terapeutica hanno sollevato preoccupazioni ed è stato ritirato dal mercato nel 2010 dopo che uno studio post-marketing ha evidenziato la convalida nel mondo reale della tendenza osservata negli studi clinici e aneddoticamente nella comunità scientifica. Mylotarg è stato reintrodotto nel 2017 dopo che la FDA lo ha autorizzato a una dose inferiore per un sottogruppo di pazienti affetti da leucemia.

Dopo il lancio di Mylotarg, ci sono voluti 11 anni perché il successivo ADC vedesse la luce con Adcetris (Seagen) nel 2011, seguito da Kadcyla nel 2013. Oggi, entrambi generano vendite per oltre 1 miliardo di dollari all'anno.

Gli ADC sono ora la tecnologia basata su mAb in più rapida crescita con un CAGR del 36% (2017-2021). Questi sono cresciuti più velocemente anche degli anticorpi monoclonali e multispecifici.

La nostra ricerca mostra che gli ADC cambieranno lo standard di cura in oncologia a tutti i livelli.

Il recente accordo tra Pfizer e Seagen ha puntato i riflettori sugli ADC, ma oltre il 60% dei ricavi ADC del 2021 proveniva da lanci di più di tre anni.

Per capire cosa potrebbe riservarci il futuro, abbiamo avviato la ricerca su più fronti. Abbiamo analizzato letteratura e sperimentazioni scientifiche, utilizzato l’intelligenza artificiale per prevedere il successo tecnico e normativo sulla base di dati e stretto nuove partnership.

Possiamo dedurre dall’attuale ecosistema che esiste una potenziale accelerazione commerciale per gli ADC nel prossimo anno. Abbiamo organizzato i nostri risultati lungo tre dimensioni: evoluzione del volume degli studi clinici, ampiezza della sperimentazione e probabilità di successo tecnico e normativo (PTRS):

Date queste tre dimensioni, concludiamo che un numero maggiore di studi combinato con una maggiore probabilità di successo e un ampio spazio di sperimentazione può portare a progressi significativi nello standard di cura e ad una maggiore probabilità di successo commerciale per gli ADC.

I volumi degli studi clinici sono aumentati notevolmente, con 2,5 nuovi studi di Fase 2 e Fase 3 avviati nel 2022 rispetto al 2017.

Probabilità di successo tecnico e normativo: quando raggiungono la Fase 3, gli ADC hanno una probabilità di successo maggiore del 12% rispetto ad altri farmaci oncologici, compresi gli anticorpi monoclonali.

Ampiezza della sperimentazione: esiste una maggiore probabilità che l’efficacia possa essere dimostrata oltre i tumori solidi. Con un rapporto 85/15 tra solido ed ematologia su oltre 1.500 studi in corso su dozzine di tumori.

I ricercatori tentano di “decifrare il codice”

Gli scienziati hanno fatto molta strada dalle origini degli ADC. Con l'evoluzione della tecnologia, si è evoluta anche la nostra comprensione di cosa e come combinare i quattro elementi di un ADC: l'anticorpo, il linker, il carico utile e il sito di coniugazione.

Questa evoluzione del “savoir faire” ha contribuito a gestire gli effetti collaterali dell’ADC e il profilo di sicurezza generale. Continuiamo ad affinare la nostra comprensione della scienza con:

Un esempio leader del settore di questa evoluzione è Enhertu. Lanciato nel 2019 per il cancro al seno HER2+, aveva un’indicazione aggiuntiva nel cancro gastrico HER2+ ed è stato esplorato per il cancro polmonare non a piccole cellule nel periodo 2025-2026.